دراسة تكشف عن آليات تقيد تكوين سرطان الجلد الناتج عن الجينات المسرطنة

لتكوين السرطان، تحتاج الخلايا إلى تراكم الطفرات الجينية التي تمنح خصائص تحفيز الورم. ومع ذلك، فقد أظهرت الأدلة الحديثة أن الطفرات الجينية تحدث بتردد عالٍ بشكل مدهش في الأنسجة الطبيعية، مما يشير إلى أن الطفرات وحدها ليست كافية لدفع تكوين السرطان، وأن الآليات الأخرى يجب أن تعزز أو تمنع الخلايا التي تعبر عن الجينات الورمية من التقدم إلى أورام غازية.

في دراسة نشرت في مجلة Nature، اكتشف الباحثون بقيادة البروفيسور سيدريك بلانبين، دكتوراه في الطب/دكتوراه، باحث في معهد أبحاث WEL، ومدير مختبر الخلايا الجذعية والسرطان وأستاذ في جامعة بروكسل الحرة، الآليات التي تقيد الجينات المسرطنة. التعبير عن الخلايا لتؤدي إلى الأورام الغازية.

باستخدام أساليب متعددة التخصصات تجمع بين تتبع النسب، والتحليل النسيلي في الحيوانات الحية باستخدام الفحص المجهري داخل الحياة، وتسلسل الخلية المفردة، والتجارب الوظيفية، قام نوردين بانساكال وزملاؤه بالتحقيق في قدرة الخلايا التي تعبر عن الجين الورمي في مواقع جلدية مختلفة على تطوير سرطان الخلايا القاعدية (BCC). السرطان الأكثر شيوعًا بين البشر في دقة خلية واحدة.

يكشف تحليل الخلايا المعبرة عن الجينات الورمية بمرور الوقت في جلد الأذن والظهر عن نتيجة مختلفة تمامًا. في الأذن، تتوسع الخلايا المعبرة عن الجين الورمي بشكل جانبي خلال الشهر الأول ثم تنمو عموديًا وتغزو الأدمة الأساسية مما يؤدي إلى ظهور المظهر النموذجي لسرطان الخلايا السرطانية الغازية. ومن المثير للاهتمام، وفي تناقض حاد مع الأذن، أن الخلايا المعبرة عن الجين الورمي في الجلد الخلفي تتوسع أفقيًا ولا تكون قادرة على غزو الأدمة، ولكنها بدلاً من ذلك تستمر في التوسع أفقيًا دون التسبب في تكوين الورم. توضح هذه البيانات أن عدم قدرة بشرة الجلد الخلفية على التسبب في ظهور أورام جلدية لا يرتبط بعدم قدرة الخلايا المستهدفة للجين الورمي على الانقسام والتوسع، بل هو نتيجة لعدم قدرتها على التحول من التوسع الجانبي إلى الغزو الرأسي.

مع توسع الحيوانات المستنسخة المتحولة بمرور الوقت، يجب عليها التنافس على الفضاء مع الخلايا الطبيعية المجاورة لها. في بشرة الأذن، ولكن ليس في الجلد الخلفي، يوجد قيد ميكانيكي قوي على الحدود بين الخلايا المستهدفة بالجين الورمي والخلايا الطبيعية التي تقيد التوسع الجانبي وتعزز النمو الرأسي. تم وصف العديد من آليات المنافسة بين الخلايا بما في ذلك تحريض موت الخلايا أو التمايز النهائي. وجد بانساكال وزملاؤه أن الخلايا التي تعبر عن الجين الورمي تقدم قدرات مختلفة للتنافس مع الخلايا الطبيعية اعتمادًا على مواقعها في الجسم. “بما أنه كان يُعتقد أن المنافسة بين الخلايا ضرورية لتكوين الورم، فقد كان من المفاجئ حقًا أن نجد أن الخلايا التي تعبر عن الجين الورمي في الجلد الخلفي أكثر كفاءة بكثير في تحفيز المنافسة بين الخلايا مقارنة ببشرة الأذن وشرح سبب قدرة الخلايا التي تعبر عن الجين الورمي على ذلك.” “يتوسع أفقيًا في جلد الظهر دون أن يرتبط بالضرورة بغزو الورم. إن النتائج التي توصلنا إليها والتي تفيد بأن تنافس الخلايا التي يسببها الجين الورمي لا يؤدي بالضرورة إلى بدء الورم يمكن أن يفسر سبب وجود الخلايا المتحولة بواسطة الجين الورمي في الأنسجة البشرية الطبيعية دون أي علامات للسرطان”. نوردين بانساكال، المؤلف الأول لهذه الورقة.

أظهر التحليل الجزيئي للخلية الواحدة أن الخلايا الموجودة في الجلد الخلفي والأذن متشابهة جدًا في الظروف الطبيعية. ومع ذلك، بعد ظهور الجين الورمي، تخضع خلايا الأذن، وليس الجلد الخلفي، لعملية إعادة برمجة عميقة إلى حالة شبيهة بالجنين. وبما أن الخلايا كانت متشابهة جدًا قبل ظهور الجين الورمي، فقد قام الفريق بالتحقيق فيما إذا كانت الآليات التي تقيد تطور الورم مرتبطة بالبيئة خارج الخلية. ووجدوا أن تكوين المصفوفة خارج الخلية الأساسية كان مختلفًا تمامًا في الأجزاء الحساسة والمقاومة من الجلد. يقدم جزء الجلد المقاوم لبدء الورم شبكة كولاجين وفيرة وأكثر سمكًا مرتبطة بزيادة في صلابة المصفوفة خارج الخلية الأساسية.