سلالة بكتيرية نادرة تنتج مركبات رائدة لمكافحة التهاب الكبد B
تمكن علماء في معهد الكيمياء الميكروبية بـ اليابان من عزل مركبات انتقائية مضادة لـ الفيروسات من سلالة بكتيرية نادرة لاستهداف فيروس التهاب الكبد B. ونشرت الدراسة في مجلة المضادات الحيوية.
يسبب فيروس التهاب الكبد B (HBV) عدوى الكبد المزمنة لدى البشر، مما يزيد من خطر الإصابة بتليف الكبد وسرطان الخلايا الكبدية. يعتبر التطهير المصلي للمستضدات السطحية لالتهاب الكبد B مع كبت الفيروس المستمر هو العلاج القياسي الذهبي لعدوى فيروس التهاب الكبد B.
إن Pegylated interferon-α ونظائرها من النيوكليوتيدات/النوكليوزيدات هما فئتان من الأدوية المضادة لفيروس التهاب الكبد B المعتمدة والتي يمكنها كبح تطور المرض ولكن لا يمكنها القضاء على المستضدات الفيروسية. وبالتالي، من الضروري تحديد فئات دوائية جديدة ذات طرق عمل متميزة يمكن استخدامها مع الأدوية المعتمدة للسيطرة على عدوى فيروس التهاب الكبد B.
في هذه الدراسة، قام العلماء بفحص مرق التخمير الميكروبي لتحديد مثبطات جديدة غير نوكليوسيد لتكاثر فيروس التهاب الكبد B. لقد حددوا هياكل وطرق عمل المركبات المحددة.
بالنسبة للفحص، استخدموا نظامًا جديدًا، HBV103-AdV، الذي يستخدم ناقل الفيروس الغدي للكشف عن الجينومات الفيروسية المتضاعفة. يمكن للنظام تقييم الفعالية المثبطة لدواء الاختبار على مدى 4 أيام.
ملاحظات مهمة
تم فحص سلالة الشعيات النادرة من مرق التخمير MM782L-181F7 لتحديد مثبطات تكرار فيروس التهاب الكبد B الجديدة. تم العثور على المرق لتقليل مستوى الحمض النووي الفيروسي داخل الخلايا مع انتقائية معتدلة ولكن ملحوظة. أظهر تسلسل السلالة تشابهًا بنسبة 99٪ مع Catenuloplanes sp. وبناءً على هذه النتيجة، تم تصنيف السلالة Catenuloplanes sp. MM782L-181F7.
تم عزل ثلاثة مركبات نشطة، بما في ذلك الكاتينولوبيريزوميسين A وB وC، من المرق لمزيد من التوصيف. أظهر التحليل التركيبي أن المركبات تحتوي على هيكل ثيازول-بيريدين مرتبط بالكانامايسين.
كشف تحليل الأنشطة المضادة لفيروس التهاب الكبد B للمركبات أن الكاتينولوبيريزوميسين يمكن أن يقلل بشكل معتمد على الجرعة مستوى الحمض النووي الفيروسي داخل الخلايا في خلايا الكبد المصابة بفيروس HBV103-AdV. ولوحظ وجود تحريض في الحمض النووي الفيروسي خارج الخلية في الخلايا المعالجة بالكاتينولوبيريزوميسين قبل تقليل قابلية الخلية للخلايا. علاوة على ذلك، وجد أن المركبات تقلل الحمض النووي الفيروسي من النوع البري في الخلايا المصابة بتركيزات مولية دقيقة. ومع ذلك، أظهرت المركبات انتقائية أقل للفيروس من النوع البري مقارنة بـ HBV103-AdV.
طريقة عمل
يُظهر بوليميراز HBV نشاطين إنزيميين يعتمدان على المعادن، بما في ذلك إنزيم النسخ العكسي وRNAse. هذه الأنشطة مطلوبة لتكاثر الجينوم الفيروسي. تعمل العديد من الأدوية المضادة للفيروسات عن طريق تثبيط نشاط بوليميراز الحمض النووي الفيروسي.
كشف تحليل طريقة عمل الكاتينولوبيريزوميسين أن المركبات ليس لها تأثير معنوي على أنشطة البلمرة، حتى عند التركيزات العالية. وكشف التحليل الإضافي أن المركبات تغير نفاذية غشاء البلازما وتسهل إطلاق الحمض النووي الفيروسي داخل الخلايا أثناء تكاثر الفيروس. يفسر هذا الاكتشاف تحريض الحمض النووي الفيروسي خارج الخلية بعد العلاج بالكاتينولوبيريزوميسين.
ميكانيكيًا، يتم تغليف الكابسيدات النووية الناضجة بطبقة دهنية ثنائية ومستضدات سطحية HB ثم يتم إطلاقها لاحقًا على شكل جزيئات فيروسية خارج الخلية. تم تقييم تأثير نفاذية الغشاء المتغير الناجم عن الكاتينولوبيريزوميسين على تكوين الفيريون عن طريق حصاد وتوصيف الجزيئات الفيروسية خارج الخلية.
كشفت النتائج أن العلاج بالكاتينولوبيريزوميسين يزيد بشكل كبير من عدد القفيصات النووية العارية غير المغلفة في الوسط خارج الخلية. تشير هذه الملاحظة إلى أن الكاتينولوبيريزوميسين يعزز إطلاق جزيئات الفيروس غير الناضجة من الخلايا المصابة عن طريق تغيير نفاذية الغشاء.
أهمية الدراسة
تصف الدراسة عزل وتوصيف المركبات الجديدة المضادة لفيروس التهاب الكبد B (الكاتينولوبيريزوميسين) من السلالة البكتيرية النادرة Catenuloplanes sp. MM782L-181F7. يحتوي الكاتينولوبيريزوميسين على شاردة ثيازول-بيريدين مشابهة للمضاد الحيوي كاناميسين.
ميكانيكيًا، تُظهر هذه المركبات الجديدة نشاطًا مضادًا لفيروس التهاب الكبد B عن طريق زيادة نفاذية غشاء الخلايا المصابة والحث على إطلاق جزيئات فيروسية غير ناضجة من الخلايا.
مجمعات الفرز الاندوسومية اللازمة لآلات النقل (ESCRT) مطلوبة لعملية التبرعم الفيروسي. ومع ذلك، يتم إطلاق الجزيئات الفيروسية غير الناضجة من الخلايا المصابة عبر مسار مستقل عن ESCRT. في هذه الدراسة، لم يتمكن العلماء من تقييم تأثيرات الكاتينولوبيريزوميسين على هذه المسارات بسبب انخفاض انتقائية السمية الخلوية للمركبات.
